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主角格雷戈-豪斯医生 (Dr. Gregory House，Hugh Laurie饰) 专攻传染病及肾脏疾病，是普林斯顿大学附属医院的诊断医学部主任。他带领着他的医疗小组，专门解决各种各样的疑难杂症，诊断其他医院或者部门不能做出诊断的病人。除了每集讲述一个病例之外，《豪斯医生》还讲述了很多发生在豪斯医生以及他的团队、同事工作生活中故事，包括友谊、感情等。　豪斯医生由于右腿上出现过血管瘤，大面积肌肉被割除，必须依赖一根拐杖来行走，并且他长期处于腿部疼痛的状态，经常大量服食止痛药维可丁来缓解疼痛。他不穿白大褂，永远一身褶皱衬衫牛仔裤运动鞋的打扮，用他的毒舌不停地去冒犯他的病人、同事甚至上司。他愤世嫉俗，认为每个人都在撒谎，喜欢尽最大可能避免与病人直接接触，认为不跟病人接触他们就没办法说谎。跟其他医生不一样，对豪斯来讲，病人就是一个个谜团，他认为他的职责就...。海伦（格温妮丝·帕特洛 Gwyneth Paltrow 饰）终于如愿以偿嫁给了深爱杰克森（乔纳森·斯卡奇 Johnathon Schaech 饰），并且怀上了两人爱情的结晶。婚后没多久，海伦便跟随着杰克森回到了他的老家，在那里等待着他们的，是杰克森的母亲海伦的婆婆玛莎（杰西卡·兰格 Jessica Lange 饰）。 玛莎温文尔雅气度高华，海伦自信能够和她建立友好的关系，然而，随着时间的推移，海伦渐渐发现，玛莎对于杰克森似乎有着一种超越了常态的占有欲。玛莎对海伦的敌意和排斥从日常生活的每个角落散发出来，让海伦感到很不自在，更早的是，这位身世神秘的婆婆，似乎想要将海伦和她的孩子从杰克森的世界中彻底除掉。。